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비만형 동물모델에서 복합 한약 추출물 CAPA의 비만 및 당대사 개선 효능
The Mixed Herbal Extract, CAPA, Prevents Obesity and Glucose Intolerance in Obese Mice
J Korean Med Obes Res 2017;17:119-26
Published online December 30, 2017;  https://doi.org/10.15429/jkomor.2017.17.2.119
Copyright © 2017 The Society of Korean Medicine for Obesity Research.

송미영
Miyoung Song

동국대학교 한의과대학 한방재활의학교실

Department of Rehabilitation Medicine of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Dongguk University
Miyoung Song Department of Rehabilitation Medicine of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Dongguk University, 123 Dongdae-ro, Gyeongju 38066, Korea Tel: +82-54-770-1256 Fax: +82-54-770-1200 E-mail: miyoungsong@dongguk.ac.kr
Received November 14, 2017; Revised November 30, 2017; Accepted December 1, 2017.
cc This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Objectives

This study investigated the effects of the mixed herbal extract from Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx (CAPA) on obesity and glucose tolerance in obese mice.

Methods

Animals were divided in 6 groups, normal diet, high fat diet (HFD), HFD with CAPA 100 mg/kg (CAPA 100), CAPA 300 mg/kg (CAPA 300), and metformin 200 mg/kg or lorcaserin 10 mg/kg as positive controls, and treated for 16 weeks. Body weight, food intake, fasting blood glucose, and body temperature were checked every week and then organs, blood serums were collected after treatment. The oral glucose tolerance test was also carried out after treatment.

Results

Compared to HFD, CAPA extract treated mice showed significant decreases in body weight, adipose tissue weight, lipid accumulations in liver and serum lipid levels without a reduction of food intake. And fasting glucose and glucose tolerance were all improved in the CAPA treated mice.

Conclusions

Our results suggest that CAPA extract can prevent diet induced obesity and glucose intolerance without a reduction of energy intake in obese mice.

Keywords : Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, Aconitum carmichaeli Debx, Obesity, Glucose
서론

비만의 유병률은 가파르게 상승하고 있으며, 최근 발표된 2016년 국민건강조사에 의하면, 국내 성인 남성의 비만율이 처음으로 40%를 넘은 것으로 조사되었다1). 세계보건기구(World Health Organization)는 비만을 21세기의 새로운 전염병으로 명시하고 전 세계가 비만과의 전쟁을 선포하였음에도 불구하고, 비만 인구는 급속도로 증가하고 있다2). 비만 유병률의 급격한 증가에도 불구하고 현재 비만 치료제 시장은 매출 규모가 작고 침체되어 있는데, 그 이유는 기대 이하의 효과 및 높은 부작용으로 이하여 극소수의 환자가 단기간만 비만 치료제를 사용하기 때문으로 분석되고 있다3).

비만은 에너지 섭취와 소비의 불균형으로 생기는 질환이므로 비만 치료는 에너지 섭취(energy intake)를 억제시키거나 에너지 소비(energy expenditure)를 증가시키는 두 가지로 크게 나뉘는데, 현재 Food and Drug Administration (FDA)에서 승인된 비만 치료제는 모두 식이 제한을 통한 에너지 섭취 억제제이다4). 이들은 대부분 중추신경계에 작용하는 식욕 억제제인데, 2010년 sibutramine (상품명 Reductil)이 심혈관계 부작용으로 철수5)한 이후 비만 제약 시장은 침체기를 걸으며 신약이 허가되지 못하다가 13년 만에 lorcaserin (상품명 Belviq)이 미국 FDA 허가를 받은 후 3종의 약물이 추가로 신규 허가를 받았으나 모두 식욕 억제제로 전혀 다른 새로운 기전의 약물은 아니다4). 인체의 항상성 조절 기전으로 인해 섭식제한으로만 체중을 감량하게 되면 에너지 효율을 증가시키기 위해 기초 대사율을 떨어뜨리게 되어 장기적으로는 체중 감량이 더디어지고, 체중의 재 증량이 쉽게 오게 된다. 따라서 효과적이며 안전한 비만 치료를 위해서는 생체 에너지 대사 촉진을 통해 에너지 소비를 증가시킬 수 있는 약물 개발이 필요하다6).

이에 저자는 서양의학에서 미토콘드리아 작용으로 생산되는 에너지의 개념이 추동, 온후 작용으로 대표되는 한의학에서의 기의 개념과 유사하므로7,8), 보기, 보양제가 에너지 대사 조절을 통해 항비만 효능을 나타낼 수 있을 것이라는 연구가설을 세우고 보기, 보양 약물을 중심으로 에너지 대사 조절을 통한 항비만 및 인슐린저항성 조절 효능 약물을 탐색하여 왔다. 그 결과 백출, 부자 및 육계의 관련 효능을 확인할 수 있었는데7-12), 백출 및 백출의 주요 성분인 atractylenolide III는 각각 골격근 세포에서 미토콘드리아 기능 조절과 지방산, 당 대사를 증가시켰으며9,10), 육계는 비만형 동물 모델에서 골격근 내 에너지 대사 조절과 항비만 효능을 나타내었다11). 또한 부자는 비만형 동물 모델에서 체중 감소 효능은 없었지만 혈당 및 내당능장애를 개선시킴을 알 수 있었으며12), 골격근 세포에서 에너지 대사 조절 효능을 확인할 수 있었다13). 한편 이상의 보기, 보양 약물 외에 갈근이 비만형 동물 모델에서 골격근 내 에너지 대사 조절과 항비만, 내당증장애 개선 효능을 나타냄을 확인하였다14). 이상과 같은 선행 연구를 통하여 백출, 육계, 부자 및 갈근 4종의 약물을 각각 도출하였으며, 약효 향상을 위하여 4종 약물을 복합한 추출물을 조제한 후 비만형 동물모델에서 복합 추출물의 항비만 효능을 평가하였다.

재료 및 방법

1. 약재

육계, 백출, 갈근, 포부자(광명당제약, Ulsan, Korea) 각 50 g씩 총 200 g에 약재증류수 2 L를 가하여 2시간 동안 100°C에서 환류 추출하고, 전액을 여과지(Whatman No. 2; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)로 여과한 후 잔류물에 동량의 물을 첨가하여 동일방법으로 2차 추출하였다. 모든 추출액을 합하여 회전식 감압농축기(Buchi Rotavapor R-114 system)로 감압 농축한 후 동결건조(Freeze Dryer FD5508A; Ilsin Lab., Dongducheon, Korea)하여 물추출물 건조분말을 제조하였다. 수득률은 23.7%였다.

2. 실험동물 및 모델 제작

실험동물은 5주령 C57BL/6 수컷 마우스를 (주)샘타코바이오코리아(Samtako Bio Korea, Osan, Korea)로부터 구입하였다. 모든 실험동물은 동물보호법 13조 규정에 따라 관리하였으며, 실험기간 동안 항온, 항습이 가능한 사육장에서 실내온도 22°C±2°C, 습도 55%±5%, 명암 12시간(day light 06:00∼18:00)을 주기로 실험종료 시까지 일정한 사육조건 환경을 유지하였다. 구입 후 1주 동안 적응기간을 둔 후, 다음과 같이 총 6개의 군으로 나누었다. 정상식이군(normal diet group, ND), 고지방식이군(high fat diet group, HFD), 고지방식이를 공급하면서 실험 약물을 각각 100 mg/kg (Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx [CAPA] 100), 300 mg/kg (CAPA 300)의 농도로 투여한 2종의 실험군, 고지방식이를 공급하면서 대조 약물인 metformin (MF) 200 mg/kg 및 lorcaserin (LC) 10 mg/kg을 투여한 2종의 양성대조군으로 나누어 각 5마리씩 무작위 배정하였다. ND를 제외한 나머지 5개의 군은 고지방식이를 약물 투여 없이 1주간 섭취시키고, ND에 비해서 10% 이상의 체중 증가가 유도된 것을 확인한 후, HFD에는 생리식염수를 투여하였으며, 실험군 및 양성대조군에는 정해진 농도에 따른 약물을 16주간 경구 투여하였다. 정상식이 사료는 2018S (Envigo, Alconbuly Huntington, UK)를 사용하였고, 고지방식이 사료는 60 kcal%의 지방을 함유한 D12492 (Research Diets, New Brunswick, NJ, USA)를 사용하였다.

3. 체중, 섭식량, 혈당 및 기초체온 측정

체중은 실험기간 동안 매주 1회 측정하였고, 또한 실험기간 동안 3일 간격으로 섭식량을 측정하였다. 혈당은 매주 1회 12시간 이상 절식시킨 후 모든 동물의 꼬리정맥으로부터 혈액을 수집하여 혈당측정기(Accu-Check; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)를 이용하여 측정하였다. 또한 기초체온은 매주 1회 오후 3시에 직장 체온을 thermocouple probe (Physitemp, Clifton, NJ, USA)를 이용하여 측정하였다.

4. 경구내당능 측정

경구내당능 검사(oral glucose tolerance test, OGTT)는 약물투여 마지막 날 12시간 이상 모든 동물을 금식시키고 실시하였다. 포도당 용액을 체중(kg)당 2 g씩 경구 투여한 다음 0, 30, 60, 90, 120분에 각각 실험동물의 꼬리정맥으로부터 혈액을 수집하고 혈당측정기(Accu-Check)를 이용하여 혈당변화를 측정하였다.

5. 혈청 지질 및 간 효소 측정

약물투여 종료 후 최소 12시간 이상 절식시킨 후 모든 동물을 희생시키고 복대정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 수집된 혈액은 6,000 rpm에 15분간 원심 분리하여 혈청을 분리하였으며, 자동혈액분석기(FDC7000i; Fujifilm Co., Tokyo, Japan)를 이용하여 혈청 내 glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), 총 콜레스테롤(total cholesterol), 중성지방(triglyceride), high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) 및 low- density lipoprotein-cholesterol (LDL-C)의 농도를 측정하였다.

6. 조직 무게 측정

모든 실험동물을 희생시키고 심장으로부터 생리식염수를 관류하여 혈액을 제거한 후 백색지방은 부위별(부고환지방, 신장주위지방, 장간막지방)로 적출하였으며, 간, 췌장 및 비복근 역시 적출하였다. 적출된 조직은 생리식염수로 세척한 다음 여과지로 수분을 제거한 후 무게를 측정하였다. 체중 대비 골격근 비율은 한쪽 비복근의 무게를 체중으로 나눈 값으로 계산하였다.

7. 간 조직의 Oil red O 염색

적출한 간을 10%의 paraformaldehyde에 담가 고정하고, 조직 절편기(microtome)를 이용하여 10 μm 두께로 박절하여 조직슬라이드를 제작하였다. 조직 슬라이드를 Oil red O로 염색한 후, 광학현미경(Leica DM 500; Leica, Wetzlar, Germany)으로 관찰하였다.

8. 통계분석

각 실험 모든 측정값은 평균±표준오차(means±standard errors of the mean)로 표시하였고 통계적 분석은 GraphPad Prism Program ver 5.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)을 이용하여 one-way ANOVA (Tukey’s post hoc test)를 사용하여 각 군 간의 차이를 분석하였으며, P값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.

결과 및 고찰

1. 체중 및 에너지 효율

총 17주간의 고지방식이 및 약물 투여 후, HFD의 체중이 ND에 비해서 유의하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. HFD의 최종 체중은 44.1±1.6 g이었으며, CAPA 100은 41.0±4.2 g, CAPA 300은 37.6±3.3 g으로 CAPA 투여 시 체중이 농도 의존적으로 유의하게 감소하였다(Fig. 1A, Fig. 1B). 식이 섭취량은 CAPA 투여군에서는 HFD에 비해서 유의한 차이가 없었으나 MF 투여군에서는 유의하게 감소하였으며, LC 투여군에서는 섭취량의 변화가 나타나지 않았다(Fig. 1C). MF의 식욕 억제 효능은 이전 연구에서 밝혀진 바로, MF은 중추신경계에 작용하여 식욕 억제 효능을 나타내는 것으로 보고된 바 있다15,16). LC 역시 식욕 억제제이나17) 식욕 억제 효과가 비교적 약한 약물로 알려져 있으며18), 본 연구에서 식이 제한 효과는 관찰되지 않았다. 에너지 배출 증가, 즉 에너지 대사 촉진을 통한 항비만 효능을 평가하기 위하여 에너지 섭취량에 따른 체중 변화를 나타내는 에너지 효율과 기초체온을 측정하였다. 기초체온은 에너지 대사를 간접적으로 평가할 수 있는 지표로, 기초체온이 상승할수록 에너지 배출 및 산소 소비가 높아지는 것으로 보고된 바 있다19,20). CAPA 투여군(300 mg/kg)에서 고지방식이 대조군에 비해서 에너지 효율이 감소하고, 기초체온이 증가한 것으로 나타났다(Fig. 1D, Fig. 1E). 이상의 결과를 통해 CAPA는 식욕 억제 효과 없이 에너지 대사를 증가시켜 체중 감소 효과를 나타내는 것으로 추측된다.

Fig. 1.

Effects of CAPA extract on body weight. (A) Body weight changes by period, (B) body weight differences, (C) food intake, (D) energy efficiency, (E) body temperature. Results are presented as means± standard errors of the mean (n=5). CAPA: Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx, MF: metformin, LC: lorcaserin. ***P< 0.001 vs. the normal chow fed controls (normal diet [ND] group); ###P<0.001, ##P<0.01, #P<0.05 vs. the high fat diet (HFD) fed mice (HFD group).


2. 백색지방조직 및 주요 조직 무게

백색지방 중 피하지방보다는 내장지방이 비만으로 인한 대사증후군의 발생과 관련이 깊다21). 마우스에서 내장지방은 부고환지방, 신장주위지방 및 장간막지방으로 이루어져 있는데22), 이들의 무게 변화를 측정하였다. 부고환지방의 경우 HFD에 비해서 CAPA 약물 치료군에서 증가하는 경향을 나타내었으나, 전체 내장 지방 무게를 합산할 결과 고지방식이에 비해서 CAPA 300군에서 유의하게 무게가 감소하였으며, 양성대조군인 MF와 LC 처치군에서도 감소를 나타내었다. 간과 췌장의 고지방식이 대조군과 CAPA 실험군 및 양성대조군 간에 유의한 차이가 없었으며, 체중 대비 골격근 비율은 ND에 비해서 HFD가 유의하게 감소하여 비만으로 인한 골격근 비율 감소를 확인할 수 있었으며, CAPA 투여군에서 증가하는 경향을 나타내었으나 통계적 유의성은 없었다(Table 1). 이상을 결과를 통해 CAPA가 고지방식이로 증가한 내장지방의 무게를 유의하게 감소시킴을 확인할 수 있었다.

White Adipose Tissue and Organ Weights

  VariableNDHFDCAPA 100CAPA 300MFLC
Epididymal adipose tissue0.46±0.120.87±0.16**1.18±0.21#1.10±0.171.15±0.131.20±0.09##
Perirenal adipose tissue0.16±0.040.51±0.110.47±0.080.42±0.080.45±0.050.43±0.06
Mesenteric adipose tissue0.38±0.161.22±0.12***0.92±0.33#0.63±0.17###0.77±0.32###0.94±0.18##
Total white adipose tissue (g)0.99±0.302.59±0.21***2.57±0.492.15±0.36#2.19±0.21##2.56±0.17
Liver (g)1.34±0.131.34±0.181.32±0.101.13±0.091.10±0.171.06±0.17
Pancreas (g)0.33±0.040.36±0.070.38±0.080.35±0.060.30±0.050.36±0.08
MW/BW (%)0.53±0.050.40±0.09*0.44±0.040.48±0.060.41±0.070.41±0.06

Values are presented as mean±standard error of the mean (n=5). CAPA: Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx, MF: metformin, LC: lorcaserin, MW: muscle weight, BW: body weight.

***P<0.001,

**P<0.01,

*P<0.05 vs. normal chow fed controls (normal diet [ND] group);

###P<0.001,

##P<0.01,

#P<0.05 vs. the high fat diet (HFD) fed mice (HFD group).


3. 혈청 지질

총 콜레스테롤 및 LDL-C는 CAPA 투여군에서 HFD에 비해 유의하게 감소하였으며, 양성대조군인 MF 및 LC 투여군에서도 유사한 경향을 나타내었다. 그러나 중성지방과 HDL-C는 고지방식이 대조군에 비해서 유의한 개선 효능이 나타나지 않았다(Fig. 2).

Fig. 2.

Effects of CAPA extract on serum lipids. (A) Total cholesterol, (B) triglyceride, (C) high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), (D) lowdensity lipoprotein-cholesterol (LDL-C). Results are presented as means±standard errors of the mean (n=5). CAPA: Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx, MF: metformin, LC: lorcaserin. ***P< 0.001 vs. the normal chow fed controls (normal diet [ND] group); ###P< 0.001, ##P<0.01, #P<0.05 vs. the high fat diet (HFD) fed mice (HFD group).


4. 간의 지질 축적 및 간 기능 평가

간 조직의 지질 축적상태를 Oil red O 염색을 통해 평가하였다. ND에 비해 HFD에서 지질 축적을 확인할 수 있었다. CAPA 투여군에서 지질 축적이 현저하게 감소한 것으로 나타났으며, 양성대조군이 LC에 비해서도 지질 축적도가 감소한 것으로 관찰되었다(Fig. 3A). 또한 간기능 평가를 위해서 가장 일반적인 혈청 검사 항목인 GOT, GPT의 혈청 농도를 측정하였다. GOT의 경우 HFD에 비해서 CAPA 투여 시 감소하는 경향을 나타내었으나, 통계적인 유의성은 없었다. GPT 항목은 ND보다 HFD에서 확연히 증가하였으며, CAPA 투여 시 유의하게 감소하는 결과를 나타내었다(Fig. 3B).

Fig. 3.

Effects of CAPA extract on lipid accumulations in livers. (A) Oil red O stained liver tissues (×200), (B) glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), (C) glutamate pyruvate transaminase (GPT). Results are presented as means±standard errors of the mean (n=5). CAPA: Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx, MF: metformin, LC: lorcaserin. **P <0.01 vs. the normal chow fed controls (normal diet [ND] group); ##P<0.01 vs. the high fat diet (HFD) fed mice (HFD group).


5. 혈당 및 내당능장애

본 연구의 실험동물인 C5BL mice는 고지방식이로 비만뿐만 아니라 고혈당증, 내당능 장애를 유발하기에 적합한 동물모델로 알려져 있으며, 고지방식이 기간별로 유발양상을 분석했을 때, 16주 동안 고지방식이 급여 시에 8주 및 12주보다 확연한 내당능장애가 유발되는 것으로 보고된 바 있다23). 본 연구에서 17주 동안 고지방식이를 투여한 후 OGTT를 통해 내당능 장애를 평가한 결과 ND에 비해 HFD에서 내당능장애가 유발되었음을 곡선하면적을 통해서 알 수 있었으며, CAPA 투여군에서 곡선하면적이 농도 의존적으로 유의하게 감소함을 알 수 있었다. 공복혈당은 ND에 비해 HFD에서 유의하게 상승하였다. CAPA 100, 300에서 HFD에 비해 농도 의존적으로 유의하게 감소하였다. 또한 2종의 양성대조군 역시 OGTT와 공복혈당에서 고지방식이 대조군에 비해서 유의한 효과를 나타내었다(Fig. 4).

Fig. 4.

Effects of CAPA extract on glucose tolerance. (A) Oral glucose tolerance test (OGTT), (B) area under curve in OGTT, (C) fasting blood glucose. Results are presented as means±standard errors of the mean (n=5). CAPA: Cinnamomum cassia Blume, Atractylodes macrocephala Koidzumi, Pueraria lobata Benth, and Aconitum carmichaeli Debx, MF: metformin, LC: lorcaserin. ***P< 0.001, **P<0.01 vs. the normal chow fed controls (normal diet [ND] group); ###P<0.001, ##P<0.01, #P <0.05 vs. the high fat diet (HFD) fed mice (HFD group).


이상의 결과를 종합하여 CAPA 추출물이 고지방식이로 유도된 비만형 동물 모델에서 체중 증가를 억제시키고 혈중 지질과 간의 지질 축적을 감소시킴을 확인할 수 있었다. 또한 비만으로 인한 고혈당증 및 내당능장애를 개선시킴을 알 수 있었다. 본 실험에서는 실험 약물의 엄격한 효능 평가를 위하여 2종의 양성대조군을 사용하였다. MF는 에너지 대사를 조절하는 센서인 adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator로서 가장 대표적인 2형 당뇨병에 1차로 사용되며24), 항비만 효능 및 식욕억제 작용 역시 알려져 있다15,16). 또한 LC는 선택적 5- HT2C 세로토닌 효능제로 작용하여 식욕억제 효능을 나타내는 항비만 치료제17)로 2014년 국내에 출시되어 바로 이듬해부터 국내 비만 치료제 판매 1위를 기록한 치료제이다25). 기존 약물에 비해서 장기간 사용할 수 있다는 장점이 있지만 식욕억제 효능 및 체중 감소 효능은 다소 약하다는 평가가 일반적이다18). 이들 대조 약물과 비교 시 특히 주목할 점은 CAPA가 식욕 억제를 통한 사료 섭취량의 감소 없이 항비만 효능을 나타내었다는 점이며, 이는 고지방식이 대조군에 비해서 에너지 효율이 감소하고, 기초체온이 증가한 결과와도 연결되는 내용이다. 즉 CAPA는 식욕억제 작용이 아닌 에너지 배출 촉진을 통한 항비만 효능이 기대되는 약물이다.

이전 연구에서 CAPA의 구성약물인 백출, 갈근, 육계가 골격근 세포 배양 모델 및 비만형 동물 모델에서 미토콘드리아 기능 조절 및 에너지 대사 조절의 핵심 인자인 PGC1α26) 및 AMPK27)의 발현량을 증가시키는 것을 확인할 수 있었다9-11,14). CAPA의 에너지 대사 조절 효능 및 기전을 구체적으로 평가하기 위해서는 골격근, 갈색지방 및 간 등 에너지 대사의 핵심 기관에서 PGC1α, AMPK, UCP 128) 등 에너지 및 열 대사 관련 조절 인자들의 발현도를 평가하는 분자생물학적 연구가 이뤄져야 하겠다.

결론

고지방식이로 유도된 C57BL/6 마우스 비만형 동물모델에 육계, 백출, 갈근, 부자로 구성된 복합 한약 추출물 CAPA (100, 300 mg/kg)를 16주간 투여한 결과, 에너지 섭취량의 변화 없이 체중, 지방조직 무게, 간 지질축적도 및 혈청 지질 수치에서 유의한 항비만 효능을 확인할 수 있었다. 또한 공복혈당 및 OGTT에서도 유의한 개선 효능을 발견하였다. 복합 한약 추출물 CAPA는 에너지 대사 촉진 통한 항비만 효능이 기대되는 약물이며, 이와 관련하여 구체적인 작용 기전을 밝히기 위해 추후 연구가 필요하다.

감사의 글

본 연구는 2017년도 미래창조과학부의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 기초연구사업임(No. NRF- 2017R1A1A1A05001234).

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June 2018, 18 (1)
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